本網(wǎng)訊 近日，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉靜教授團(tuán)隊(duì)在紅細(xì)胞生成（erythropoiesis）精細(xì)調(diào)控機(jī)制研究方面取得系列重要進(jìn)展，相關(guān)成果相繼發(fā)表于《核酸研究》(Nucleic Acids Research)和《基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與生物信息學(xué)》(Genomics, Proteomics & Bioinformatics)。該研究從轉(zhuǎn)錄調(diào)控與染色質(zhì)重塑、以及轉(zhuǎn)錄后加工與選擇性多聚腺苷酸化（APA）兩個(gè)層面，系統(tǒng)揭示了紅系發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為紅系相關(guān)疾病的機(jī)制解析及潛在干預(yù)策略的開(kāi)發(fā)提供了重要的理論依據(jù)。

紅細(xì)胞生成是維持機(jī)體氧運(yùn)輸與血紅蛋白穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵生理過(guò)程，每秒需生成約兩百萬(wàn)個(gè)紅細(xì)胞以滿(mǎn)足機(jī)體需求。紅系發(fā)育異常與貧血、骨髓增生異常綜合征等疾病密切相關(guān)，深入解析其調(diào)控機(jī)制具有重要科學(xué)意義和潛在臨床價(jià)值。轉(zhuǎn)錄因子GATA1（位于X染色體上的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子基因名）被公認(rèn)為紅系分化的核心調(diào)控因子，但其轉(zhuǎn)錄上游調(diào)控網(wǎng)絡(luò)尚未完全闡明；同時(shí)，紅系祖細(xì)胞BFU-E、CFU-E（紅系造血祖細(xì)胞的兩個(gè)關(guān)鍵亞群）的增殖與分化受多層級(jí)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，其關(guān)鍵機(jī)制仍有待深入解析。

在發(fā)表于《核酸研究》的研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)染色質(zhì)重塑因子HLTF（一種解旋酶樣轉(zhuǎn)錄因子）可直接結(jié)合GATA1啟動(dòng)并促進(jìn)其轉(zhuǎn)錄表達(dá)。體內(nèi)外模型證實(shí)，HLTF缺失導(dǎo)致GATA1顯著下調(diào)，進(jìn)而抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡并阻滯紅系分化。多組學(xué)聯(lián)合分析顯示，HLTF缺失引起紅系基因啟動(dòng)子區(qū)域染色質(zhì)可及性降低，并削弱GATA1全基因組結(jié)合能力。值得注意的是，HLTF不僅作為GATA1的上游調(diào)控因子，還可與GATA1相互作用，招募TAL1（干細(xì)胞白血病基因）、BRG1（染色質(zhì)重塑復(fù)合體的核心亞基）等協(xié)同調(diào)控；同時(shí)GATA1反向激活HLTF表達(dá)，二者形成正反饋調(diào)節(jié)環(huán)路，共同維持紅系分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄程序的穩(wěn)定性。臨床數(shù)據(jù)分析進(jìn)一步揭示，HLTF在真性紅細(xì)胞增多癥（PV）等疾病中顯著失調(diào)，提示其或?yàn)榧t系疾病的潛在分子標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)。

HLTF與GATA1協(xié)同激活紅細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中的轉(zhuǎn)錄程序與染色質(zhì)重塑

另一項(xiàng)發(fā)表于《基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)與生物信息學(xué)》的研究聚焦紅系分化中的選擇性多聚腺苷酸化（APA）。團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合不同階段轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，系統(tǒng)構(gòu)建了動(dòng)態(tài)APA圖譜，發(fā)現(xiàn)紅系分化早期普遍發(fā)生3′UTR（真核生物mRNA分子中位于終止密碼下游尾巴之前的非編碼區(qū)域）縮短，且與細(xì)胞周期和RNA調(diào)控通路密切相關(guān)。PABPC1（多聚腺苷酸結(jié)合蛋白胞質(zhì)1號(hào)）被鑒定為介導(dǎo)BFU-E向CFU-E轉(zhuǎn)變過(guò)程中APA的關(guān)鍵因子。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)，PABPC1敲低可抑制紅系祖細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡并阻礙CFU-E集落形成。結(jié)合三代全長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，研究揭示PABPC1通過(guò)APA調(diào)控TSC22D1（一個(gè)編碼亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子的基因）表達(dá)，影響紅系祖細(xì)胞擴(kuò)增與分化，為紅細(xì)胞生成的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制提供了新見(jiàn)解。

PABPC1通過(guò)調(diào)控可變多聚腺苷酸化事件影響紅系祖細(xì)胞增殖

兩項(xiàng)研究分別從“轉(zhuǎn)錄—染色質(zhì)”調(diào)控與“轉(zhuǎn)錄后加工”兩個(gè)關(guān)鍵層面深化了對(duì)紅細(xì)胞生成多層級(jí)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的理解，為紅系相關(guān)疾病的發(fā)生機(jī)制研究及精準(zhǔn)干預(yù)策略的探索提供了重要的理論依據(jù)。

（一審：范泓洋 二審：唐瀟珺 三審：韓艷）