本網(wǎng)訊 近日，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院乳腺外科易文君教授團(tuán)隊(duì)在《先進(jìn)科學(xué)》（Advanced Science）發(fā)表題為《靶向 IL27RA（白細(xì)胞介素-27受體α亞單位）通過(guò)調(diào)控腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境增強(qiáng)三陰性乳腺癌免疫治療效果》（Targeting IL27RA Enhances Immunotherapy in Triple-Negative Breast Cancer by Modulating Tumor Cells and the Tumor Microenvironment）的原創(chuàng)性研究論文。易文君教授、周慧博士與張丹華副教授共同擔(dān)任論文的通訊作者，徐家墀博士后為第一作者，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院為第一作者及通訊單位。

三陰性乳腺癌（TNBC）因其侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、可靶向治療選擇有限，是乳腺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的難點(diǎn)之一。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICB）聯(lián)合化療逐步應(yīng)用于TNBC新輔助治療，相關(guān)臨床研究表明，該聯(lián)合方案可使病理完全緩解率（pCR）較單純化療提高約10%–20%。然而，仍有相當(dāng)比例患者難以從免疫治療中獲得顯著獲益。因此，如何識(shí)別耐受/不敏感人群并進(jìn)一步提升療效，是亟需解決的重要問(wèn)題。

基于現(xiàn)狀，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)接受新輔助免疫治療聯(lián)合化療的患者樣本進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析。研究表明，IL27RA通過(guò)激活PI3K/AKT（信號(hào)通路名稱(chēng)）信號(hào)通路，下調(diào)MHC-I（主要組織相容性復(fù)合體I類(lèi)分子）并抑制抗原呈遞相關(guān)基因表達(dá)，從而削弱CD8? T細(xì)胞（免疫系統(tǒng)內(nèi)一種重要細(xì)胞）介導(dǎo)的腫瘤殺傷效應(yīng)。考慮到免疫治療效應(yīng)依賴(lài)腫瘤微環(huán)境，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建IL27RA全身敲除小鼠并開(kāi)展單細(xì)胞分析，結(jié)果顯示系統(tǒng)性IL27RA缺失可重塑免疫生態(tài)：CD8? T細(xì)胞趨化/炎癥特征增強(qiáng)，NK細(xì)胞（免疫系統(tǒng)中的淋巴細(xì)胞）向更成熟、細(xì)胞毒性更強(qiáng)的譜系分化，整體支持“抑制IL27RA可增強(qiáng)PD-1(一種免疫檢查點(diǎn)蛋白）阻斷治療敏感性”的結(jié)論。

IL27RA 介導(dǎo)的腫瘤免疫微環(huán)境重塑及其對(duì)腫瘤細(xì)胞抗原呈遞功能調(diào)控作用機(jī)制的示意圖

研究進(jìn)一步指出，高IL27RA/低MHC-I表型的患者亞群可能具有更高風(fēng)險(xiǎn)或更強(qiáng)免疫逃逸傾向，或可從“IL27RA抑制 + PD-1/PD-L1阻斷”的聯(lián)合策略中獲益。此外，研究也提出了與PI3K/AKT通路抑制劑（如Alpelisib）或免疫激動(dòng)策略協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)的可能性，并強(qiáng)調(diào)未來(lái)需通過(guò)更精準(zhǔn)的遞送與干預(yù)方式，盡可能降低系統(tǒng)性免疫擾動(dòng)帶來(lái)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

（一審：范泓洋 二審：鄧皓迪 三審：韓艷）