本網(wǎng)訊 近日，湘雅二醫(yī)院放射科主任劉軍教授課題組在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《化學(xué)工程雜志》（Chemical Engineering Journal）發(fā)表了題為《基于天然化合物大黃酸的雙金屬納米片誘導(dǎo)鐵死亡并激活STING通路以增強(qiáng)腫瘤免疫治療》（Natural compound rhein-based bimetallic nanosheets to induce ferroptosis and activate STING pathway for enhanced cancer immunotherapy）的研究性論文。劉軍教授為論文最后通訊作者，博士后楊曉鑫為共同通訊，博士研究生李暢為第一作者，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院為通訊單位。本研究受?chē)?guó)家自然科學(xué)基金、湖南省科技領(lǐng)軍人才等項(xiàng)目支持。

免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（ITME）會(huì)促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，并導(dǎo)致對(duì)檢查點(diǎn)阻斷療法產(chǎn)生耐藥性。如何通過(guò)創(chuàng)新策略重新激活免疫監(jiān)視，最終將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，仍然是癌癥免疫治療領(lǐng)域面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。激活干擾素基因刺激因子信號(hào)（STING）通路為重塑ITME提供了一種前景廣闊的策略，但現(xiàn)有的STING激動(dòng)劑面臨著快速降解和生物利用度差等局限性。

基于此，團(tuán)隊(duì)通過(guò)Gd3+、Fe3+與天然化合物大黃酸的配位自組裝，開(kāi)發(fā)了一種多功能雙金屬-大黃酸納米片（FGR NSs）。該FGR NSs能同時(shí)激活STING信號(hào)通路并誘導(dǎo)鐵死亡。天然產(chǎn)物大黃酸會(huì)引發(fā)DNA雙鏈斷裂，從而促進(jìn)STING激活，并將干擾素-b（IFN-b）的分泌量提高3.06倍。Fe3?通過(guò)芬頓反應(yīng)催化內(nèi)源性過(guò)氧化氫轉(zhuǎn)化為劇毒的羥基自由基，并消耗谷胱甘肽（GSH），從而促進(jìn)活性氧（ROS）的生成并驅(qū)動(dòng)鐵死亡。這些機(jī)制共同啟動(dòng)了先天性與適應(yīng)性免疫應(yīng)答，并釋放出大量的損傷相關(guān)分子模式（DAMPs，包括CRT、ATP、HMGB1和IFN-β），進(jìn)而促進(jìn)樹(shù)突狀細(xì)胞成熟、CD8? T細(xì)胞啟動(dòng)以及巨噬細(xì)胞從M2型向M1型的復(fù)極化。此外，它還抑制了包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）和髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）在內(nèi)的免疫抑制性細(xì)胞的浸潤(rùn)。

天然化合物大黃酸通過(guò)激活STING通路誘導(dǎo)腫瘤免疫治療的示意圖

在體實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)GR NSs在皮下乳腺癌模型中能引發(fā)強(qiáng)大的抗腫瘤效果，腫瘤生長(zhǎng)抑制率（TGI）高達(dá)89.01%。當(dāng)與免疫檢查點(diǎn)抑制劑（aPD-1）聯(lián)用時(shí)，在肺轉(zhuǎn)移瘤模型中也實(shí)現(xiàn)了顯著的腫瘤抑制效果。更重要的是，其Gd/Fe組分使該納米片能夠進(jìn)行T1/T2雙模式磁共振成像（MRI），這使FGR成為一個(gè)極具潛力的癌癥免疫治療診療一體化平臺(tái)。

（一審：牛曉娜 二審：王軒 三審：韓艷）