本網(wǎng)訊 近日，中南大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳超課題組在精神障礙的遺傳解析和疾病機(jī)制領(lǐng)域取得系列進(jìn)展：在《自然通訊》（Nature Communications）、《分子精神病學(xué)》（Molecular Psychiatry）、《生物精神病學(xué)》（Biological Psychiatry）以及中國(guó)頂級(jí)生物信息學(xué)期刊《基因組、蛋白組與生物信息學(xué)》（Genomics, Proteomics & Bioinformatics）上發(fā)表4篇高水平論文。研究團(tuán)隊(duì)從靜態(tài)遺傳到動(dòng)態(tài)環(huán)境、從群體風(fēng)險(xiǎn)到精準(zhǔn)亞型，勾勒出精神障礙遺傳解析的完整圖景。

團(tuán)隊(duì)在《自然通訊》發(fā)表的《常見(jiàn)變異對(duì)腦內(nèi)基因表達(dá)的影響--從RNA到蛋白質(zhì)再到精神分裂癥風(fēng)險(xiǎn)》（Impact of common variants on brain gene expression from RNA to protein to schizophrenia risk）一文中，系統(tǒng)解析了遺傳變異在轉(zhuǎn)錄、翻譯到蛋白質(zhì)各層面的調(diào)控效應(yīng)，并首次在人腦中展示了其沿“中心法則”傳遞過(guò)程的逐級(jí)衰減模式。研究發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的遺傳調(diào)控并不局限于轉(zhuǎn)錄層面，而在多組學(xué)層面呈現(xiàn)出不同的調(diào)控路徑，為理解精神分裂癥的分子機(jī)制提供了全新的視角。

團(tuán)隊(duì)在《分子精神病學(xué)》上發(fā)表的《精神病性障礙生物分型的遺傳學(xué)分析:共享的祖先校正多基因風(fēng)險(xiǎn)與獨(dú)特的基因組關(guān)聯(lián)》（Genetic analysis of psychosis Biotypes: shared Ancestry-adjusted polygenic risk and unique genomic associations）一文中，研究基于B-SNIP（雙相情感障礙-精神分裂癥中間表型網(wǎng)絡(luò)）項(xiàng)目2505例跨人群樣本，建立祖先校正多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分框架，發(fā)現(xiàn)三大精神病性生物亞型共享的疾病遺傳背景，并且保留各自獨(dú)特的分子表型信號(hào)。同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)尋找與這三類(lèi)精神病性障礙生物亞型有潛在因果關(guān)系的基因，揭示了生物亞型分類(lèi)在發(fā)現(xiàn)疾病風(fēng)險(xiǎn)基因的潛力，為個(gè)體化診療奠定遺傳學(xué)基礎(chǔ)。

團(tuán)隊(duì)在《生物精神病學(xué)》發(fā)表的《應(yīng)答數(shù)量性狀位點(diǎn)揭示疾病中的基因——環(huán)境交互作用》（Response Quantitative Trait Loci Unveiling Gene-Environment Interactions in Diseases）的評(píng)述論文中，提出了“反應(yīng)性數(shù)量性狀位點(diǎn)（reQTL）”框架：在傳統(tǒng)的表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTL）僅檢測(cè)基線(xiàn)表達(dá)的基礎(chǔ)上，加入激素、藥物、感染等環(huán)境刺激，捕捉基因型——環(huán)境交互下才顯現(xiàn)的動(dòng)態(tài)調(diào)控信號(hào)。通過(guò)匯總多項(xiàng)reQTL研究，發(fā)現(xiàn)部分GWAS（全基因組關(guān)聯(lián)分析）信號(hào)在受激狀態(tài)下才與分子表型共定位，而基線(xiàn)eQTL無(wú)法檢出，提示相關(guān)環(huán)境刺激是揭示精神分裂癥等復(fù)雜疾病隱藏遺傳機(jī)制的關(guān)鍵“環(huán)境開(kāi)關(guān)”。文章為精神病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)提供可復(fù)制的“環(huán)境-基因”動(dòng)態(tài)評(píng)估范式。

在《基因組、蛋白組與生物信息學(xué)》在線(xiàn)發(fā)表的《單細(xì)胞/單核RNA測(cè)序數(shù)據(jù)中基因表達(dá)定量測(cè)量的精準(zhǔn)性與準(zhǔn)確性》（Precision and Accuracy in Quantitative Measurement of Gene Expression from Single-cell/nucleus RNA Sequencing Data）一文中，團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合23套高質(zhì)量sc/snRNA-seq數(shù)據(jù)（>360萬(wàn)細(xì)胞），首次系統(tǒng)量化單細(xì)胞基因表達(dá)的精度與準(zhǔn)確度，并建立可落地的實(shí)驗(yàn)與質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)：研究提出“500細(xì)胞/類(lèi)型/個(gè)體+ RIN ≥ 7 +信噪比閾值”的硬性質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)，并發(fā)布開(kāi)源工具VICE，通過(guò)輸入細(xì)胞數(shù)、效應(yīng)值與噪聲即可估算差異表達(dá)真陽(yáng)性率，為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供實(shí)時(shí)反饋。研究呼吁期刊與基金將CV/SNR質(zhì)控納入審稿與數(shù)據(jù)提交要求，以遏制在單細(xì)胞領(lǐng)域因樣本量不足等導(dǎo)致的假陽(yáng)性結(jié)果過(guò)高的現(xiàn)象。

以上工作均得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、基金委優(yōu)秀青年基金和面上基金項(xiàng)目的支持。

（一審：趙云逸 二審：鄧皓迪 三審：韓艷）